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    打破CAR-T实体瘤魔咒--TCR-T疗法征途百亿美元市场(转载)

    日期:2021-03-17 标签:行业新闻 来源:佰傲谷BioValley

    CAR-T疗法在血液肿瘤中已经取得巨大的成效,CAR-T疗法的开发推进十分迅速,已经成为广为业界所熟知的肿瘤免疫疗法。除了制备难度、费用高昂、不良反应等的可及性问题外,最令业界一筹莫展就是实体瘤了。就未来发展来看,实体瘤显然是CAR-T疗法不能割舍的领地,据统计,世界上90%的癌症都是实体肿瘤,只有10%是血液癌症,但存在的现实问题是,留给它时间已经不多了,同期发展的TCR-T疗法已在实体瘤中取得实质性突破,破晓实体瘤已在黎明前夕。

    与CAR-T同期

    TCR-T与CAR-T兴起于同一时期。与CAR-T疗法类似,TCR-T同样是对患者自身的T淋巴细胞进行体外改造,然后将其回输到患者体内的细胞疗法,不过,两者识别抗原的机制截然不同。
    与CAR相比,TCR作为T细胞治疗中的抗原识别元件,能够识别更大范围的潜在的肿瘤特异性抗原,特别是对低水平/变异的胞内抗原的超敏感性识别,而CAR仅仅识别细胞表面的肿瘤抗原。据统计,细胞表面抗原在潜在治疗目标中仅占到10%左右,胞内抗原则占到了90%。
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    与CAR-T一样,TCR-T技术也经历了四次迭代,大致经过了四个主要阶段。
    第一代TCR-T是从患者T细胞中分离出肿瘤抗原特异性识别的T细胞亚群,经体外扩增后回输治疗。由于这种T细胞克隆数量极少,个体差异很大,因此很难产业化。

    第二代TCR-T是通过克隆上述肿瘤抗原特异性识别的T细胞,获取其TCR基因序列,再转导至患者的外周T细胞上,这种方法使得TCR-T产业化成为可能。

    第三代TCR-T是通过优化TCR的亲和力,使其能够更好地识别肿瘤抗原,再将其转导至患者T细胞上,整体提高TCR-T的成药性。

    第四代TCR-T是靶向肿瘤新抗原(neoantigen)的高特异性细胞疗法,肿瘤应答和安全性都大幅提高。

    收获在望

    不同于CAR-T将血液肿瘤作为主战场,TCR-T瞄准的就是CAR-T难以攻克的实体瘤领域,目前正在开展的以TCR-T为手段治疗各类癌症的临床试验共十余项,大部分处于I/II期的早期阶段。Adaptimmune、Immunocore、TCR2 Therapeutics是国外几家代表性主攻TCR-T疗法公司。

    Adaptimmune

    Adaptimmune是TCR-T疗法领域的领导者,目前其针对MAGE-A10、MAGE-A4和AFP等靶点开发的细胞疗法(SPEAR? T Cells)均已经进入临床,其中最快的已进入Ⅱ期。去年,Adaptimmune宣布其SPEAR T细胞技术平台在肝癌、黑色素瘤、胃食管结合部癌和头颈癌等肿瘤中可见部分缓解,该公司股价一下暴涨200%。
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    ▲Adaptimmune工程T细胞原理图
    Immunocore

    Immunocore并不是严格意义上的TCR-T研发企业,但是该公司从TCR技术原理中获得灵感,设计开发出了一种小蛋白分子——ImmTACs,这种分子可以扮演“双面胶”角色,它们的一面会非常紧密且有针对性地贴到癌细胞上,而另一端其会紧贴T细胞,激活针对癌细胞有效的特异性T细胞应答。

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    ImmTAC?平台技术
    目前该公司产品线有超过10种正在研发的药物,大多用于肿瘤治疗。2020年11月23日,Immunocore宣布其TCR疗法Tebentafusp的Ⅲ期临床的中期分析中达到主要终点,值得提及的是,这也是在实体瘤Ⅲ期临床中成功的首个TCR疗法。
    除肿瘤外,该公司还制定了传染性和自身免疫性疾病的治疗计划,包括慢性乙型肝炎、结核病、艾滋病等传染病和1型糖尿病等自身免疫疾病。去年3月,该公司完成由General Atlantic领投的1.3亿美元B轮融资,累计融资4.94亿美元。
    TCR2 Therapeutics
    TCR2公司拥有一个独特的TRuC平台,可在无需HLA配型的情况下即可招募TCR并特异性识别并杀死癌细胞。目前,该公司针对实体瘤的TRuC-T细胞疗法TC-210,目前正在进行I/II期临床试验,用于治疗间皮素阳性非小细胞肺癌(NSCLC)、卵巢癌、恶性胸膜/腹膜间皮瘤和胆管癌患者。
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    TRuC平台
    2020年7月27日,TCR2 Therapeutics公司公布了TC-210靶向间皮素实体瘤的I/II期临床试验中期数据。结果显示:TC-210实现了100%疾病控制率。该公司针对血液恶性肿瘤的TRuC-T细胞产品TC-110,目前正在I/II期临床试验中进行研究,用于治疗CD19阳性的成人急性淋巴细胞白血病(aALL)和侵袭性或惰性非霍奇金淋巴瘤(NHL)的患者。
    香雪制药
    香雪制药是国内领先的TCR-T疗法企业,去年3月,香雪精准医疗公司研发的TAEST16001注射液获得国内首个TCR-T新药临床试验许可,目前有2项TCR-T临床试验正在开展:一项是针对非小细胞肺癌, 另一项针对恶性肉瘤。此前,该公司宣布NY-ESO-1治疗HLA0201阳性的滑膜肉瘤患者取得了突破性成功,其有效率达到50%。
    除此之外,国内可瑞生物、复星凯特、药明巨诺、深圳因诺免疫、广州来恩生物医药、深圳宾德生物等多家药企有TCR-T细胞疗法管线布局。

    总结

    虽然TCR-T布局相关企业数量不如CAR-T,但由于后者在实体瘤领域遇冷,而在针对实体瘤领域具备独特优势的TCR-T逐渐得到资本市场的广泛关注。不过,TCR-T发展进程相对较慢的原因在于其技术要求更高、研发难度更大,因此未来需要更高的技术水平来突破高壁垒,如何有效做靶点和TCR的筛选、以及如进行合理的TCR-T临床试验设计2021年4月9日,TG-Bio2021年第二届免疫治疗技术大会即将在沪开幕,大会以“革新细胞基因免疫领域,领航肿瘤治疗之路”为主题,特邀40+知名药企/临床机构高级管理人员、600+专业观众与会,多场焦点Panel,探讨免疫治疗最前沿进展、全方位分析免疫细胞治疗最新发展趋势!精彩不容错过!
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